甲状腺癌作为最常见的内分泌系统恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈持续上升趋势。近年来，免疫治疗的兴起为甲状腺癌治疗带来了新希望，其中自然杀伤（NK）细胞疗法凭借独特的作用机制，在克服治疗抵抗、改善预后方面展现出显著潜力。
一，治疗困局
全球新发甲状腺癌病例数每年约为58万，而中国患者约占全球的三分之一，达到22万例。甲状腺癌已成为全球范围内发病率增长最快的恶性肿瘤之一。尤其在中国，甲状腺癌正以每年约20%的速度持续增加，已成为女性癌症的第四位常见癌症。
尽管大多数分化型甲状腺癌患者通过传统治疗可获得良好预后，但仍有相当一部分患者面临复发、转移和治疗抵抗的困境。难治性甲状腺癌的肿瘤微环境通过多种机制抑制免疫细胞功能，其中NK细胞的抑制是免疫逃逸的关键环节。
二，NK细胞的作用机制
识别机制
NK细胞通过其表面激活性受体与抑制性受体信号的整合来区分正常细胞与癌细胞。甲状腺癌细胞为逃避免疫攻击，常下调MHC-I类分子表达，这导致NK细胞接收的抑制性信号缺失；同时，癌细胞在恶变过程中会高表达MICA/B等应激配体，被NK细胞的NKG2D等激活性受体识别，从而触发攻击。
杀伤机制
识别靶向后，NK细胞通过两条主要通路诱导癌细胞死亡。一是释放穿孔素和颗粒酶，直接在癌细胞膜上形成孔道并诱导其凋亡；二是通过表达FasL或TRAIL等死亡配体，与癌细胞表面相应受体结合，启动程序性死亡信号通路。
免疫调节机制
活化的NK细胞通过分泌以干扰素-γ为核心的大量细胞因子来塑造整体抗肿瘤免疫应答。这些因子能抑制肿瘤生长、增强其免疫原性，并激活巨噬细胞、树突状细胞和T细胞，从而桥接并增强适应性免疫反应。
三，临床研究
一篇发表于《Cells》的研究综述系统总结了利用NK细胞治疗甲状腺癌的研究现状。甲状腺癌中侵袭性类型如未分化癌对常规疗法易产生抵抗，而NK细胞作为能直接攻击癌细胞的免疫细胞，为治疗提供了新方向，但其功能在肿瘤微环境中常受到抑制。
研究通过一系列实验探索了增强NK细胞疗效的策略。在实验过程中，采用白介素-15等细胞因子在体外刺激和扩增NK细胞，可使其数量大幅增加并保持活性；使用特定的喂养细胞系统进行培养，能实现上千倍的扩增，且这些细胞对甲状腺癌细胞的杀伤力显著增强。
组合疗法也显示出协同效应，将NK细胞与免疫检查点抑制剂药物联合使用，可有效改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，恢复NK细胞功能；与靶向药物乐伐替尼联用，则可通过调节肿瘤血管进一步增强疗效。
相关的治疗思路已经开始进入早期的人体测试阶段。文献中提到了一些已经注册的早期临床试验，这些研究尝试将来自健康捐赠者或经过体外扩增和强化的NK细胞回输给患有难治性甲状腺癌的病人，主要目的是评估这种疗法的安全性和人体耐受性，并观察其初步的抗癌信号。
文章结论认为，基于NK细胞的疗法对难治性甲状腺癌具有重要潜力。通过体外激活扩增、联合治疗方案以及利用细胞外囊泡递送药物等策略，有望克服肿瘤微环境障碍，提高治疗效果。
综上所述，NK细胞疗法在甲状腺癌治疗领域展现出了令人瞩目的前景与潜力。通过不断深入的研究探索，NK细胞疗法将为众多难治性甲状腺癌患者带来新的生机与希望，在未来的甲状腺癌治疗格局中占据重要地位，为攻克这一恶性肿瘤贡献关键力量。
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