淋巴瘤（lymphoma）是血液系统常见的恶性肿瘤，具有复杂的发病机制、多样的临床类型以及较高的异质性和侵袭性。传统的治疗手段，如化疗、放疗，虽在一定程度上改善了患者的预后，但同时也伴随着诸多毒副作用，如骨髓抑制、免疫功能受损、感染风险增加等。更为棘手的是，部分患者会出现耐药或复发的情况，使治疗陷入困境。因此，探索新的治疗策略，提高淋巴瘤患者的生存率和生活质量，成为了当前医学研究的重要课题。
一，淋巴瘤:血液系统“杀手”
淋巴系统是人体重要的免疫系统，当淋巴细胞发生异常增生时，就可能形成淋巴瘤。淋巴瘤有多种类型，根据瘤细胞的不同，可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。非霍奇金淋巴瘤又包含多种亚型，不同类型的淋巴瘤在治疗方案和预后上都有所差异。
淋巴瘤的早期症状往往不典型，容易被忽视。无痛性淋巴结肿大是最常见的表现，常见于颈部、腋窝、腹股沟等部位。患者可能偶然摸到身体某个部位有肿块，但不痛不痒，很容易被当作普通的炎症而忽视。
随着病情进展，患者可能会出现发热症状，这种发热通常是持续性的。此外，盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒等症状也可能相继出现。当淋巴瘤侵犯到不同器官时，还会出现相应的症状。如侵犯胃肠道会引起腹痛、腹泻；侵犯肺部会导致咳嗽、呼吸困难等。
淋巴瘤的发病原因目前尚未完全明确，但可能与多种因素有关。病毒感染是其中一个重要因素，如EB病毒、人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型等都与淋巴瘤的发生密切相关。此外，免疫功能低下、遗传因素和环境因素（如长期接触化学物质、放射线等）也可能在淋巴瘤的发病中起到一定作用。
二，NK细胞抗肿瘤的机制
1，直接杀伤机制
NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶，可以直接破坏淋巴瘤细胞膜，诱导肿瘤细胞凋亡。这种杀伤作用并不依赖于抗原呈递机制，而是通过调控激活性受体与抑制性受体之间的平衡来识别异常细胞。NK细胞对MHC-I类分子表达水平下调的淋巴瘤细胞，能够表现出高度的敏感性。
2，细胞毒性作用
NK细胞表面表达FcγRⅢA（CD16）受体，当抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后，其Fc段可与NK细胞表面的CD16受体结合，从而激活NK细胞，使其对肿瘤细胞发挥杀伤作用。这种机制在抗体治疗淋巴瘤中具有重要的协同作用，可显著增强抗体的抗肿瘤效果。
3，免疫调节与细胞因子分泌
NK细胞在激活后可分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些细胞因子不仅可直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，还可调节机体的免疫反应，增强其他免疫细胞的功能，进一步发挥抗肿瘤作用。同时有研究表明，活化的NK细胞可形成类似记忆细胞的表型，对淋巴瘤细胞产生长期免疫监视。例如，IL-12/15/18预激活的NK细胞表现出持久的抗肿瘤活性。
三，临床研究
1，AFM13-NK细胞
在淋巴瘤治疗领域，NK细胞疗法正展现出巨大潜力。2025年4月4日，《Nature Medicine》发表了一项关键的1期临床试验成果。该试验由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Yago Nieto医学博士团队领衔。
研究聚焦异体NK细胞，联合双特异性天然细胞衔接体，治疗难治性复发淋巴瘤。旨在评估AFM13预复合的脐带血来源NK细胞（AFM13-NK），联合双特异性抗体AFM13，在CD30阳性（CD30+）复发难治性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。
研究对象均对传统疗法（如brentuximab vedotin和PD-1抑制剂）反应不佳，且有一半患者接受过7次治疗，病情复杂且预后较差。试验设计分为三个阶段：首先进行2-4个周期的淋巴细胞清除预处理，随后输注三种不同剂量（10⁶、10⁷和10⁸cells/kg）的AFM13-NK细胞，最后每周静脉注射三次AFM13抗体以维持疗效。研究的主要终点为安全性评估和确定2期推荐剂量；次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）及NK细胞的体内存续情况。
实验数据显示，所有患者均未出现细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性或移植物抗宿主病（GvHD）。最高剂量组（10⁸ cells/kg）被确定为2期推荐剂量。细胞输注后，供体来源的NK细胞在患者血液中1天达到峰值，并可持续存活至3周，且能迁移至肿瘤部位。
疗效方面，总缓解率高达92.9%，完全缓解率为66.7%。中位随访20个月时，2年无事件生存率和总生存率分别为26.2%和76.2%，其中11例患者在14-40个月的随访期内仍保持完全缓解状态。该研究首次证实了异基因NK细胞与双特异性抗体联合疗法的可行性，其高缓解率和低毒性特征为难治复发患者提供了新的治疗方向。
本试验还通过优化供体脐带血的选择标准（如细胞因子预激活和扩增工艺），提升了NK细胞的体内持久性和抗肿瘤活性。不仅为CD30+淋巴瘤提供了突破性治疗方案，也为异体细胞疗法的开发提供了重要参考，未来需通过更大规模的2期试验进一步验证其长期疗效。
2，嵌合抗原受体NK细胞
胡润、姚沛等学者在《中国肿瘤临床》期刊上，对嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）疗法在淋巴瘤治疗领域的研究进展进行了系统阐述。
CAR-NK疗法是通过基因工程技术对NK细胞进行改造，使其具备特异性识别和攻击肿瘤抗原的能力。这种疗法的核心结构包含单链抗体（scFv）、铰链区、跨膜结构域以及胞内信号域。其中scFv决定了CAR-NK的靶向特异性。此外，通过引入4-1BB、CD28等共刺激分子以及IL-15等细胞因子，可以显著增强CAR-NK细胞的活性和持久性，这种优化设计被称为第四代CAR结构。
临床试验显示，6例复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡型淋巴瘤（FL）患者在接受治疗后，有4例患者达到了完全缓解，占比67%，并且没有出现细胞因子释放综合征（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD）等严重副作用。另一例弥漫大B细胞淋巴瘤患者在接受两次低剂量CAR-NK输注后，肿瘤体积缩小了50%，代谢活性降低了70%。
此外，针对CD20靶点的CAR-NK研究也取得了积极进展。在Burkitt淋巴瘤小鼠模型中，靶向CD20的CAR-NK疗法使肿瘤负荷减少了80%，生存期延长了50%。进一步研究发现，通过联合使用罗米吡嗪，激活NKG2D信号通路可以显著增强疗效。双靶向策略（如CD19/CD22 CAR-NK）在体外实验中可以清除90%以上的弥漫大B细胞淋巴瘤细胞，相关临床试验正在评估其安全性。
在T细胞淋巴瘤治疗中，CAR-NK疗法由于缺乏T细胞表面标志物（如CD3），可以避免自相攻击的风险。临床研究显示，靶向CD3的CAR-NK对肿瘤细胞的特异性杀伤率高达80%，并且没有对正常T细胞造成损伤。
目前，全球已有超过20项CAR-NK临床试验正在推进中。其中，美国的FT596（靶向CD19的脐带血来源CAR-NK）在Ⅰ期试验中使71%的淋巴瘤患者达到了客观缓解。未来的研究方向还包括开发通用型冻存CAR-NK产品以提高治疗可及性。
NK细胞治疗淋巴瘤作为一种新兴的治疗方法，具有广阔的应用前景。尽管目前仍面临着一些挑战，但随着对NK细胞生物学特性的深入研究和治疗技术的不断发展，相信在不久的将来，NK细胞治疗将成为淋巴瘤治疗的重要手段之一，为患者带来更好的治疗选择。
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