在口腔疾病的谱系中，牙髓坏死与炎症一直是困扰人类健康的顽固难题。这类疾病不仅会引发牙齿疼痛、变色等问题，还会切断牙齿的神经血管供应。传统根管治疗通过彻底清除病变的牙髓组织，虽能在一定程度上暂时控制感染，但同时也永久性地剥夺了牙齿的感知能力以及矿化修复功能。这会导致牙齿脆性增加，折裂的风险显著上升。如今，随着干细胞研究取得突破，一场具有颠覆性的口腔医学革命正在悄然兴起。
一，传统疗法的生物学困境
根管治疗技术自19世纪诞生至今，在口腔医学领域一直沿用着“清除感染牙髓组织、严密填充根管系统”这一经典的机械治疗模式。大量的临床追踪研究数据清晰地揭示了一个严峻的问题：那些接受传统根管治疗后的牙齿，在随后的10年观察期内，出现根折的概率竟高达15%-20%。其背后的成因是失去牙髓的牙齿就如同失去了生命活力的躯壳，牙齿的生物力学适应性遭到了根本性的破坏。
牙髓，这一牙齿内部至关重要的组织，原本在维持牙齿健康与功能方面发挥着不可替代的作用。其中，成牙本质细胞宛如一群勤劳的“工匠”，持续不断地分泌修复性牙本质，为牙齿的结构稳固添砖加瓦；丰富的血管系统则如同精密的“营养输送管道”，为牙体组织提供所需的营养物质，并带走代谢废物，确保牙齿的新陈代谢得以正常进行；而神经末梢恰似敏锐的“警报器”，通过痛觉反馈机制，避免我们做出过度咬合等可能对牙齿造成损伤的行为。
然而，当根管治疗将牙髓彻底清除后，牙齿便失去了这些关键的功能支撑。此时的牙齿，实质上退化为了一个由无机质填充的空壳，其抗压强度和抗疲劳性能均出现了不可逆的下降。原本能够灵活应对各种咬合力量的牙齿，如今变得脆弱不堪，在日复一日的咀嚼过程中，根折的风险也随之大幅增加。
二，牙髓再生：重建牙齿活力
近年来，牙髓干细胞（DPSCs）和脱落乳牙干细胞（SHED）在口腔医学领域，正展现出巨大潜力。
No.1牙髓干细胞（DPSCs）
已有研究揭示，牙髓干细胞展现出了巨大的多向分化潜能。在精心设计的特定诱导条件下，牙髓干细胞能够精准地分化为多种功能细胞类型，其中包括对牙齿修复至关重要的成牙本质细胞、参与血管新生的血管内皮细胞，以及对于神经修复和再生具有重要意义的神经胶质细胞。
成牙本质细胞具有独特的功能，它们能够分泌牙本质基质，并诱导矿化过程，最终形成牙本质-牙髓复合体，这是牙齿结构和功能维持的核心组成部分。为了验证牙髓干细胞定向分化成牙本质细胞的实际应用效果，研究人员将分化得到的成牙本质细胞移植至免疫缺陷小鼠体内。
实验结果显示，这些细胞成功地在小鼠体内生成了类牙本质结构，其形态和特性与天然牙本质高度相似。伴随着类牙本质结构的形成，还生成了具有功能性的牙髓样组织，这些组织能够模拟天然牙髓的生理功能，为牙齿的长期健康和功能维持提供了有力保障。
牙髓干细胞在分化过程中还会分泌一系列关键的生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）等。这些生长因子在促进组织修复和再生方面发挥着关键作用，它们能够协同作用，重建起复杂的微血管网络，为新生组织提供充足的血液供应。同时修复和重建神经传导通路，恢复组织的神经功能。
No.2脱落乳牙干细胞（SHED）
脱落乳牙干细胞凭借其独特的胚胎源性特质，展现出了极为卓越的增殖能力。研究发现，仅从单个乳牙中，便可成功提取数量高达1×10^5 个的干细胞。这类干细胞的端粒酶活性表现突出，其活性水平是牙髓干细胞（DPSCs）的2.3倍。端粒酶活性的增强，意味着这些干细胞在维持自身稳定性和增殖能力方面具有显著优势，能够在多次分裂过程中更好地保持遗传信息的完整性。
而在功能应用方面，脱落乳牙干细胞展现出了强大的分化潜能。它能够在体内被诱导分化形成骨组织和牙本质，这一特性为临床治疗提供了丰富且可靠的细胞来源。无论是针对骨缺损修复，还是牙本质再生等临床难题，脱落乳牙干细胞都展现出了巨大的应用潜力。
在牙本质再生实验中，脱落乳牙干细胞表现出了优异的组织工程特性。它能够精准地响应体内微环境的信号，高效地分化为具有功能的牙本质细胞，并分泌形成牙本质基质，从而有效地促进牙本质的再生和修复。这一特性使得脱落乳牙干细胞在组织工程领域，成为了极具前景的研究热点和治疗手段。
目前，临床前研究已取得系列突破。美国宾夕法尼亚大学团队通过3D生物打印技术构建DPSCs-胶原支架复合体，成功在大鼠模型中再生出功能性牙髓-牙本质复合体；日本冈山大学利用SHED联合光固化水凝胶，实现了人类离体牙的血管神经再生，其新生成牙本质厚度达到200-400μm。这些成果标志着牙齿从"替代治疗"迈向"原位再生"的关键转折。
三，临床研究
2025年3月，发表于《国际口腔科学杂志》的一项临床研究揭示了组蛋白甲基化调控牙髓干细胞分化的机制，这一发现为干细胞治疗牙齿疾病领域带来了重要突破。
研究团队首先从18-25岁健康志愿者拔除的完整第三磨牙中提取牙髓组织，分离出高纯度（98.7%±0.9%）的牙髓干细胞。并采用单细胞RNA-seq技术对12,543个细胞进行分析，成功鉴定出了占比28.4%的成牙祖细胞亚群。
这项研究发现牙髓干细胞在未分化状态时，有12,689个基因被H3K9me2这种抑制性标记所修饰，阻碍了干细胞向牙本质细胞转化。当干细胞开始分化时，新增了8,742个H3K36me3这种激活型标记位点，促进干细胞转变为功能性牙本质细胞。
实验证明，通过基因编辑技术降低产生H3K9me2的G9a/GLP酶83%的表达量，可以使干细胞分化为牙本质细胞的能力显著提升，表现为碱性磷酸酶活性增加215%，矿化组织形成量增加2.1倍。使用特定浓度的UNC0638抑制剂处理干细胞后，牙本质特异性蛋白DMP1的产量提高了3.7倍，钙化结节数量增加了190%。研究还发现DANCR这种RNA分子能够帮助去除H3K9me2抑制标记的效率达到68.9%，同时增强促进牙齿再生的Wnt信号通路活性3.2倍。
动物实验显示，增强H3K36me3标记的干细胞，在4周内能形成94.1微米厚的修复性牙本质，比普通干细胞的52.3微米显著增厚，且新生组织的矿物质密度提高了1.8倍。临床数据分析表明，健康人牙髓中83.5%的细胞具有H3K36me3标记，而牙髓炎患者只有47.2%，这与实验室观察到的干细胞分化现象高度一致。
实验清楚地表明，通过调控H3K9me2和H3K36me3这两种分子标记，可以有效增强牙髓干细胞分化为牙本质细胞的能力，为开发新一代牙齿再生疗法奠定了坚实基础。这项突破性研究意味着，未来我们可能只需要通过简单的局部注射，就能激活患者自身的牙髓干细胞，让受损牙齿重新长出健康的牙本质组织，彻底改变目前牙齿疾病"只能修补不能再生"的治疗困境。
如今，我们正逐步迈向牙齿疾病治疗的新纪元。未来，随着更多研究机制的发现，牙齿再生疗法将更加高效、便捷。随着科研的不断深入和技术的持续创新，我们有理由相信，在不久的将来，受损牙齿的再生将不再是梦想，而是成为临床治疗的常规手段，为人类的口腔健康保驾护航。
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