结直肠癌（CRC）是全球高发的消化道恶性肿瘤之一。传统治疗以手术、放化疗为主，但晚期患者常面临肿瘤转移、耐药性强、免疫抑制微环境等挑战，导致5年生存率不足15%。近年来，随着免疫疗法的兴起，自然杀伤（NK）细胞凭借其“无预敏直接杀伤”的特性，成为结直肠癌治疗领域的一匹黑马。据临床数据显示，NK细胞疗法不仅能缩小肿瘤体积、延缓复发，还可逆转化疗耐药性，提高患者的生存质量。

一，“肠道定时炸弹”

结直肠癌是一种起源于结肠或直肠黏膜的消化道恶性肿瘤，因其具有高度的潜伏性和隐匿性，且与肠道息肉紧密相关，而被形象地称为“肠道定时炸弹”。这种癌症之所以令人畏惧，是因为超过90%的病例是从肠息肉逐渐演变而来的。息肉的形成往往悄无声息，能在人体内潜伏5至15年，甚至更久，直至突破癌变的临界点。

生活习惯和遗传因素共同加速了这颗“炸弹”的倒计时。高脂肪、低纤维的饮食会刺激胆汁分泌，其代谢产物可能损害肠黏膜。久坐和熬夜则会减缓肠道蠕动，延长致癌物质与肠壁的接触时间。遗传因素同样重要，约10%的结直肠癌患者有家族史。此外，肥胖、吸烟、酗酒等因素也会加速息肉向癌症的转变。

在临床上，超过半数的结直肠癌患者会出现腹痛症状，这些疼痛可能表现为绞痛、胀气感或持续性的隐痛，给患者的日常生活带来极大困扰。当肿瘤逐渐增大并阻塞肠道时，会进一步引发肠梗阻，症状包括剧烈的腹痛、频繁的呕吐以及排便功能的丧失。约三分之一的患者还会出现不明原因的体重急剧减轻和持续性低热，这些症状往往是疾病进入晚期的预警信号。

生存率方面，尽管早期结直肠癌（即肿瘤局限于肠壁阶段）患者的5年生存率可高达95%以上，但由于疾病的高度隐匿性和缺乏有效的筛查机制，中国结直肠癌的早期诊断率严重不足，仅为10%左右。这意味着约85%的患者在确诊时已处于疾病晚期，错过了最佳治疗时机。而一旦发生肿瘤转移，结直肠癌患者的生存率会急剧下降至15%以下。

结直肠癌的高发病率和复杂性均要求了防治策略的全面升级。在普及早期筛查和健康管理的同时，以免疫细胞疗法为代表的创新治疗技术正带来突破性进展，为结直肠癌晚期患者提供了更精准的治疗选择。目前，随着临床研究的深入，NK细胞治疗正与现有疗法形成协同效应，推动结直肠癌防治向"预防-筛查-靶向清除"的多维体系迈进。

二，NK细胞的治疗机制

1，直接杀伤机制

NK细胞通过其表面表达的自然细胞毒性受体（NCRs），如NKp46、NKp30和NKp44，直接识别结直肠癌细胞表面应激诱导的配体，如MICA/MICB。这些受体与靶细胞结合后，通过衔接蛋白传递激活信号，触发NK细胞释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素能在肿瘤细胞膜上形成孔洞，导致肿瘤细胞渗透压失衡而死亡；颗粒酶则进入肿瘤细胞内部，诱导肿瘤细胞DNA断裂，从而引发细胞凋亡。

2，NKG2D受体的协同作用

NKG2D是NK细胞上的另一种重要受体，它能识别肿瘤细胞表面表达的多种配体，如ULBP1-6和MICA/MICB，这些配体在结直肠癌干细胞（CSCs）中常呈高表达。当NCRs与NKG2D同时被激活时，它们可以产生显著的协同效应，进一步增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。在某些情况下，即使NKG2D单独被激活，也能介导对某些上皮源性结直肠癌细胞的清除。

3，免疫调节与监视作用

除了直接杀伤肿瘤细胞外，NK细胞还具有重要的免疫调节和监视作用。它们可以识别并清除被病毒感染的细胞或异常增殖的细胞，从而维护机体的免疫稳态。在结直肠癌发生和发展过程中，NK细胞的免疫监视功能可以及时发现并清除潜在的恶性细胞，从而防止肿瘤的发生和进展。

三，临床案例

Sebelas Maret大学外科团队，于2023年在《Cancer Reports》期刊上发表了一项临床研究，揭示了NK细胞疗法在治疗局部晚期结直肠癌中的潜力。该研究聚焦于一名64岁女性患者，她被诊断为III期横结直肠癌（依据TNM分期系统），并伴有肠梗阻和血便病史。患者接受了横结肠切除术，达到了R0切除标准，但由于过敏史和Stevens-Johnson综合征，无法耐受标准化疗方案，因此转而接受了自体NK细胞治疗。

治疗过程涉及从患者体内采集60毫升外周血，经过两周的体外扩增和激活后，分两次回输给患者，两次治疗间隔三个月。在随后三年的随访中，PET扫描结果显示原发灶区域未见葡萄糖代谢异常，表明没有复发迹象，且患者未经历任何免疫相关的不良反应。在本案例中，患者通过采用NK细胞单药治疗，成功实现了3年内无疾病复发，这一成果为晚期结直肠癌癌患者开辟了一条全新的治疗途径。

研究团队指出，NK细胞通过直接杀伤肿瘤细胞并调节免疫微环境来发挥作用，这一过程不依赖于抗原呈递，这使得NK细胞在联合治疗中展现出了独特优势。例如，Li等人在2018年的研究中就发现，NK细胞与化疗联用能够改善局部晚期结直肠癌患者的预后。此外，Fionda等人的综述也支持NK细胞水平与结直肠癌生存率呈正相关关系的观点。然而，该研究也承认其局限性，包括样本量有限、缺乏针对不可切除病例的疗效数据，以及长期安全性仍需进一步观察。

从机制层面来看，NK细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤肿瘤细胞，同时分泌IFN-γ等细胞因子来激活其他免疫细胞。Bagus团队认为，NK细胞疗法特别适合那些存在化疗禁忌或耐药性的患者，并建议未来探索NK细胞与PD-1抑制剂等联合治疗方案的协同效应。目前，全球范围内正开展多项NK细胞疗法的临床试验，其中包括针对结直肠癌的异体NK细胞与单抗联合治疗。

该案例的成功不仅为免疫细胞治疗实体瘤提供了有力的临床证据，彰显了NK细胞疗法在治疗局部晚期结直肠癌中的显著潜力，而且激发了业界对于个性化免疫治疗的进一步探索。

为了更全面地评估其疗效与安全性，未来研究仍需进一步扩大样本量，涵盖更多不同分期和类型的患者，以验证该疗法的普遍适用性。同时，探索NK细胞与其他免疫疗法或传统治疗手段的联合应用，精确调控NK细胞的扩增、激活和回输过程，也将是推动该领域发展的关键。

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