胃癌（Gastric cancer）是全球第五大常见癌症，其高复发率、转移率和治疗耐药性使得传统疗法效果有限。近年来，自然杀伤细胞（NK细胞）疗法因其独特的抗肿瘤机制和较低的副作用，成为胃癌免疫治疗的新方向。
一，NK细胞的抗胃癌机制
NK细胞作为先天免疫系统的核心效应细胞，无需抗原递呈即可通过多种机制直接识别并杀伤肿瘤细胞，在胃癌治疗中展现出多维度的调控作用。
1，直接杀伤与分化诱导
DNA甲基化抑制剂（如Decitabine，DAC）可通过激活TNF-α信号通路，一方面诱导未分化或低分化胃癌细胞向成熟表型分化，另一方面增强NK细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤敏感性，从而协同发挥抗肿瘤效应。
2，重塑免疫微环境
NK细胞通过分泌干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子，可有效激活树突状细胞（DC）的抗原提呈功能。活化的DC进一步通过上调MHC分子和共刺激分子表达，促进T细胞的特异性识别、增殖与分化，形成"免疫监视-效应执行"的协同防御网络。
3，靶向癌症干细胞
NK细胞通过特定受体NKG2D，识别胃癌干细胞表面的应激配体MICA/B和ULBPs，进而释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤这些耐药细胞。此外，NK细胞分泌的IFN-γ还能打破肿瘤微环境的免疫抑制状态，从多个环节阻断胃癌的复发和转移。
4，新靶点探索
中国科学技术大学研究团队最新突破性发现，通过靶向拮抗G蛋白偶联受体34（GPR34），可有效逆转肿瘤微环境中代谢物溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）对组织驻留NK细胞的免疫抑制作用，从而显著增强其抗胃癌免疫效应。
二，NK细胞治疗胃癌的主要策略
NK细胞治疗胃癌的策略围绕其核心抗肿瘤机制展开，涵盖体外活化、基因修饰、联合治疗、异体应用等多维度创新方法，通过增强NK细胞的杀伤活性、靶向能力及免疫调节功能，实现胃癌的精准治疗与长期控制。
No.1体外扩增与回输
NK细胞治疗胃癌的核心在于利用其天然的抗肿瘤特性，通过多种策略增强疗效并克服肿瘤微环境的抑制作用。首先，体外活化与回输疗法通过从患者或供体中提取NK细胞，在体外进行扩增和活化（如使用IL-2、IL-15等细胞因子刺激），显著提升其抗肿瘤活性后回输至患者体内。临床实践表明，该疗法可有效减轻胃癌相关症状，缩小肿瘤病灶，并延长患者无进展生存期，尤其在联合化疗时展现出协同增效作用。
No.2基因修饰
NK细胞疗法通过基因工程技术对NK细胞进行改造，赋予其更强的杀伤能力或靶向特异性。例如，CYNK-101疗法通过表达高亲和力CD16抗体，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），与化疗、靶向药物及免疫检查点抑制剂联用时，可显著提升HER2阳性晚期胃癌患者的治疗效果。此类疗法不仅提高了NK细胞在肿瘤组织中的积聚能力，还通过基因编辑优化了其抗肿瘤活性。
No.3联合疗法
联合疗法是NK细胞治疗胃癌的重要策略之一。NK细胞可与化疗、放疗、靶向治疗或免疫检查点抑制剂等手段协同使用，通过多机制联合作用增强抗肿瘤效果。例如，NK细胞与奥沙利铂、替加氟等化疗药物联用，可减轻化疗副作用并提高疗效；在三联方案（化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗）基础上加入基因修饰的NK细胞，可进一步改善HER2阳性胃癌患者的预后。
No.4异体疗法
异体NK细胞疗法利用健康供体的NK细胞，避免了自体NK细胞因肿瘤微环境抑制而功能受损的问题。异体NK细胞在体外扩增和活化后回输至患者体内，展现出良好的安全性和有效性。例如，在卵巢癌治疗中，异体NK细胞疗法已显著延长患者生存期，为胃癌治疗提供了新思路。
三，临床研究案例
由中国人民解放军火箭军特色医学中心、华北理工大学附属医院及中国医学科学院医药生物技术研究所联合开展的临床研究《Efficacy of nature killer cell combination chemotherapy for post-radical gastric cancer metastases: Case report》，于2024年5月26日发表于《SAGE Open Med Case Rep.》。
该研究以一名59岁男性胃腺癌胰腺转移（T4N0M1）患者为对象，探讨了NK细胞联合化疗在根治性胃癌术后转移治疗中的疗效。患者接受根治性胃切除术后，采用奥沙利铂+替加氟化疗方案联合自体NK细胞输注，共进行8个疗程的联合治疗及10个疗程的NK细胞巩固治疗。
治疗过程中通过CT影像和血清肿瘤标志物（AFP）动态监测疗效。前4个疗程后，双肺下叶线状高密度影、腹盆腔积液等转移灶显著减少；第5-8疗程期间病情稳定，CT未见明显进展；最终在完成全部治疗后，AFP水平恢复正常，胰腺体部低密度阴影显示不佳，提示肿瘤活性受抑。研究数据显示，NK细胞治疗未引发显著副作用，且在超过3年的随访中患者仍保持无病生存状态，证实其安全性及长期疗效。
该病例的成功得益于NK细胞独特的抗肿瘤机制。NK细胞通过识别肿瘤细胞表面低表达的MHC-I分子及高表达的NKG2D配体（如MICA），直接释放穿孔素、颗粒酶诱导肿瘤细胞凋亡，并通过分泌IFN-γ和TNF-α调节免疫微环境。
研究指出，胃癌患者外周血NK细胞数量及活性随疾病进展显著降低，且与肿瘤分期、淋巴结转移等恶性特征呈负相关。通过体外扩增技术将NK细胞数量提升数千倍并回输，可有效逆转免疫抑制状态，增强对残留癌细胞的清除能力。
此外，NK细胞与化疗的协同作用表现为：化疗药物可诱导肿瘤细胞表面应激配体表达，提高NK细胞识别敏感性；而NK细胞通过杀伤化疗耐药细胞，减少肿瘤复发风险。此案例中，联合治疗方案不仅使转移灶缩小，还通过后续10个疗程的NK细胞巩固治疗进一步抑制微转移，最终实现病情长期稳定。
该研究为NK细胞疗法在胃癌转移治疗中的应用提供了重要临床证据。文献综述显示，全球59项研究证实NK细胞可通过激活因子、免疫检查点调控及CAR修饰等策略增强抗胃癌效果，而本案例通过实践验证了其与标准化疗联用的可行性及优势。
值得注意的是，手术导致的NK细胞功能抑制与术后转移密切相关，因此术后及时补充高活性NK细胞对改善预后至关重要。此案例的成功不仅为晚期胃癌患者提供了新的治疗方向，也为优化免疫联合治疗方案（如结合抗PD-1抗体或靶向药物）奠定了实践基础。未来需进一步开展大样本临床试验，明确NK细胞输注剂量、疗程间隔等标准化参数，并探索生物标志物以精准筛选获益人群。
作为免疫治疗领域的前沿突破，NK细胞疗法正为胃癌临床治疗开辟全新格局。随着转化医学研究的持续深化及细胞制备工艺的技术革新，NK细胞疗法有望成为胃癌综合治疗体系中的核心组成部分，为全球胃癌患者群体带来更佳的治疗选择。
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