结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤，晚期患者易出现复发转移，传统治疗仍面临一定局限。NK细胞作为天然免疫效应细胞，可精准识别并杀伤肿瘤细胞，同时调节肿瘤微环境，为结直肠癌免疫治疗提供了新的探索方向。
一，病理机制
结直肠癌是起源于结肠、直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，为全球第三高发、第二大致死癌症。据国际癌症研究机构2024年最新估算，全球年新发201.8万例、死亡91.8万；据国家癌症中心2024年发布的肿瘤登记报告（统计2021年人群数据），我国结直肠癌年新发约56.2万例，死亡约28万例，发病排名升至国内第二位。疾病整体负担持续走高，30至45岁青年患者占比逐年上涨，高脂饮食、久坐肥胖、筛查普及度不足是主要危险因素。
该病早期十分隐匿，多数患者无明显体感，仅粪便隐血试验异常，极易被忽视。随病灶增大，排便异常成为典型信号，出现大便次数紊乱、腹泻便秘交替、粪便变细、黏液暗红色血便，大量患者误将便血判定为痔疮，错失最佳诊疗窗口。
肿瘤发病部位不同，症状存在明显区分：右侧结肠病变常引发持续性隐痛、不明原因贫血、长期乏力消瘦；左侧结肠与直肠癌更易造成肠腔狭窄，诱发阵发性肠梗阻绞痛。疾病进展至晚期，腹部或直肠指检可触及硬质肿瘤结节，一旦发生肝、肺远处转移，患者会持续低热、重度消瘦、产生腹水，整体生存质量大幅下降。
从诊疗现状来看，国内早期确诊率不足15%，80%左右患者就诊时已发展至中晚期。核心原因在于民众肠镜筛查意愿偏低，45岁常规筛查覆盖率不足三成，而腺瘤息肉癌变周期长达5至10年，定期筛查可大幅阻断癌变进程，早期患者五年生存率超90%，晚期患者生存率不足15%。分子分型进一步加剧治疗困境，约95%结直肠癌属于微卫星稳定型（MSS）肿瘤；该类大多属于 “免疫冷肿瘤”，肿瘤突变负荷普遍偏低，同时肿瘤微环境多重抑制通路阻碍免疫细胞浸润，对PD‑1/PD‑L1单药免疫治疗存在天然耐药。对于晚期转移性患者，常规化疗、靶向药物往往仅能短期控制疾病进展，复发转移风险居高不下。
当前临床亟待全新免疫手段突破瓶颈，NK细胞免疫疗法凭借无需预先致敏、无严重移植物抗宿主病的优势成为研究热点，NK细胞可通过穿孔颗粒酶途径直接裂解肿瘤，还能依托CD16受体介导单抗杀伤，同时分泌干扰素重塑抑制性微环境。
二，NK细胞作用机制
细胞毒性直接杀伤：
NK细胞无需抗原致敏，与结直肠癌细胞接触后可直接释放穿孔素和颗粒酶B以诱导癌细胞凋亡；同时利用表面表达FasL配体结合肿瘤细胞死亡受体，直接触发外源性凋亡程序。
ADCC效应间接杀伤：
NK细胞高表达CD16A受体。当临床使用靶向结直肠癌高表达抗原（如EGFR）的单克隆抗体（如西妥昔单抗）时，抗体Fc段与CD16A结合，可强效触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应，定向清除肿瘤细胞。
激活全身抗肿瘤免疫：
激活后的NK细胞能大量分泌IFN-γ和TNF-α等免疫调节细胞因子。这些因子不仅能直接抑制肿瘤生长，还能重塑肿瘤微环境，促进树突状细胞成熟并募集CD8+T细胞，启动适应性免疫应答。
动态平衡受体精准识别：
结直肠癌细胞常下调MHC-I分子以逃避T细胞，这会使NK细胞的抑制性受体失去抑制信号；同时，肿瘤因应激上调的配体与NK细胞的激活受体（如NKG2D）结合，当激活信号占优时即触发精准杀伤。
CAR-NK靶向增强杀伤：
通过基因工程使NK细胞表达嵌合抗原受体（CAR），使其能绕过肿瘤的免疫逃逸伪装。CAR-NK细胞通过特异性结合域，能精准识别CEA、EpCAM等结直肠癌相关抗原，实现高效的靶向细胞毒性杀伤。
三，临床研究
一篇2025年刊发于《World Journal of Gastroenterology》的特邀综述，由西安交通大学红会医院团队完成。该研究整合大量体外细胞实验、荷瘤动物模型、患者原代组织样本以及现有临床试验数据，系统性梳理NK细胞在结直肠癌中的应用体系，所有分析均依托近百项已发表相关研究开展汇总论述。
研究团队对比健康人群与不同分期结直肠癌患者的NK细胞样本，流式检测结果表明，晚期患者NK细胞分泌IFN-γ、颗粒酶的水平较健康人下降六成以上，细胞表面NKG2D、DNAM-1活化受体表达下调，NKG2A、TIGIT抑制受体表达明显升高。
体外共培养实验显示，普通NK细胞对结直肠癌细胞抑制率不足40%；经IL-15诱导形成记忆样NK细胞后，杀伤效率提升至78%，再联合西妥昔单抗激活ADCC效应，体外肿瘤清除效率可达91%。综述收录大量CAR-NK动物实验数据，靶向CEA的改造NK细胞可使小鼠肿瘤体积缩小70%至80%，EpCAMCAR-NK联合瑞戈非尼能够有效抑制原位肿瘤增殖；相关一期临床观察结果证实，CAR-NK治疗不会引发严重移植物抗宿主病，约三分之一的难治转移患者实现疾病稳定。文章同时整理肿瘤微环境相关试验结果，高浓度TGF-β、乳酸会使NK细胞脱颗粒能力下降一半以上，髓系抑制细胞、调节性T细胞会持续削弱NK细胞浸润与存活能力，联用NKG2A、TIGIT抑制剂能够有效逆转该抑制状态。
综合细胞、动物与临床多维度数据，该综述得出核心结论：NK细胞可通过直接裂解肿瘤、介导抗体杀伤、基因靶向清除、重塑免疫微环境多重途径发挥抗肿瘤效果，对占95%、常规免疫药物耐药的微卫星稳定型结直肠癌具备独特优势。现阶段该疗法仍存在明显短板，包括NK细胞体外规模化扩增困难、肿瘤微环境持续抑制细胞活性、改造后NK细胞体内存活周期短。细胞因子优化、多靶点CAR设计、纳米递送系统、放化疗联合等手段能够缓解现有瓶颈，未来需要统一细胞制备标准，利用患者肿瘤类器官开展个体化方案筛选，并推进大样本多中心临床研究，逐步将NK细胞免疫治疗纳入晚期结直肠癌常规治疗体系。
随着肿瘤免疫技术不断突破，NK细胞治疗结直肠癌正迎来新的发展机遇。未来，通过优化细胞扩增体系、增强肿瘤靶向能力以及联合多种治疗策略，NK细胞有望进一步突破免疫抑制屏障，为晚期及难治性结直肠癌患者提供更加精准、安全的治疗选择，推动结直肠癌治疗迈向免疫精准治疗新时代。
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