胃癌预后欠佳,常规化疗获益有限。细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)作为过继细胞免疫方案,可非特异性杀伤肿瘤。现有Meta分析证实,化疗联合CIK能显著延长患者生存、提升疾病控制率,且不良反应轻微,为胃癌综合治疗提供新方向。
一,病理机制
胃癌起源于胃黏膜上皮,是全球高发的消化道恶性肿瘤。据IARC2025年最新统计,全球年新发胃癌约120万例、死亡超76万例,我国承载全球四成疾病负担,年新发48万例、死亡32万例,男性发病风险约为女性两倍,35岁以下年轻患者占比升至12%,年轻化趋势显著。幽门螺杆菌感染、长期高盐腌制饮食、萎缩性胃炎伴肠化生、胃癌家族史是核心高危诱因。日韩依托全民胃镜早筛,早期胃癌5年生存率超95%,而我国早期确诊率仅28%,超六成患者初诊已至中晚期,整体5年生存率33.53%,晚期患者中位生存期不足14个月,预后差距悬殊。
胃癌早期隐匿性极强,近七成患者无特异性不适,仅偶发餐后上腹隐痛、嗳气反酸、进食早饱、食欲减退,常被误认作胃炎延误诊治。进展期上腹疼痛失去节律性,肿瘤侵犯神经时痛感向腰背部放射,伴随无诱因体重骤降、缺铁性贫血、黑便;贲门病灶引发吞咽梗阻,胃窦肿瘤可致幽门梗阻、呕吐酸腐宿食,部分患者上腹可触及质硬肿块。晚期癌细胞广泛转移后,会出现锁骨上淋巴结肿大、黄疸、腹水、骨痛等表现,终末期陷入恶病质状态。
当前胃癌已形成手术、化疗、靶向、免疫结合的综合诊疗体系,早期可通过内镜微创根治,中晚期以手术联合辅助化疗为基础,但PD-1抑制剂、CLDN18.2靶向药仅覆盖特定分型人群,普适性有限。过继细胞免疫作为新兴方向逐步走入临床,CIK细胞凭借非特异性广谱杀瘤特性,成为胃癌联合治疗领域的研究热点。
二,作用机制
1,直接裂解肿瘤细胞
核心效应NK样T细胞通过NKG2D受体识别胃癌细胞表面应激配体,释放穿孔素、颗粒酶直接裂解肿瘤,杀伤不受MHC限制,可突破胃癌免疫逃逸。
2,诱导肿瘤细胞凋亡
通过表面FasL、TRAIL分子结合胃癌细胞死亡受体,激活外源性凋亡通路,诱导肿瘤细胞程序性死亡。
3,增强全身免疫功能
分泌IL-2、IFN-γ等Th1型细胞因子,促进CD3+、CD4+T淋巴细胞增殖,提升机体细胞免疫水平,清除术后微小残留病灶。
4,逆转免疫抑制微环境
拮抗调节性T细胞、髓系抑制细胞的免疫抑制作用,下调IL-10、TGF-β等抑制因子,解除肿瘤微环境的免疫抑制状态。
5,联合治疗协同增效
与化疗联用可借助化疗诱导的免疫原性死亡增强杀瘤效果;与树突状细胞联用可提升抗原呈递能力,强化靶向杀伤作用。
三,临床研究

一项发表于《Frontiers in Oncology》的系统评价与荟萃分析,深入探讨了细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)以及树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)疗法在胃癌治疗中的安全性和临床疗效。
在实验的过程与数据处理上,研究团队最初通过电子检索及手动补充共识别出1019条相关记录。在剔除209篇重复文献并对810篇文献进行题目和摘要初筛后,有149篇全文接受了合规性审查。为确保数据的严谨性,研究人员严格评估了潜在的患者群体交叉重叠,并对文献进行了细致的偏倚风险质量评估。
最终,共有22项临床试验(包含2149名胃癌患者)被纳入系统评价,其中14项为随机对照试验(RCT);在剔除具有高偏倚风险等不合格研究后,共有13项高质量研究被最终纳入并进行定量合成分析。在总体2149名患者中,接受化疗联合CIK/DC-CIK治疗的干预组患者有972例,而接受单纯化疗的对照组有1177例。试验中,干预组通常接受包含5-氟尿嘧啶、奥沙利铂或卡培他滨在内的基础化疗,并联合注入体外扩增的CIK或DC-CIK细胞。
荟萃分析的统计数据显示出了联合治疗的显著疗效。在生存期这一核心指标上,针对总体生存期(OS),通过对9项研究共1047名患者的数据合并分析表明,联合细胞免疫治疗能显著降低胃癌患者的死亡风险,合并后的风险比(HR)达到0.60(95%置信区间为0.48-0.75,p<0.001),且异质性适中(I²=49.9%)。在疾病控制与防止复发方面,针对无进展生存期(PFS)的4项研究(418名患者)分析显示,联合治疗组的PFS同样显著延长,合并HR为0.60(95%置信区间为0.46-0.77,p<0.001);同时,对无病生存期(DFS)的4项研究(523名患者)进行的合并分析得出的HR为0.70(95%置信区间为0.58-0.86,p<0.001),且PFS与DFS在各研究间均表现出极高的协同一致性(I²=0.0%)。在肿瘤缓解指标上,尽管客观缓解率(ORR)仅表现出有利于联合治疗组的非显著性趋势(3项研究,225名患者,p=0.09),但疾病控制率(DCR)却获得了极其显著的改善(3项研究,225名患者,合并对数比值比为0.81,95%置信区间为0.17-1.45,p=0.01)。
此外,免疫表型数据表明,接受联合治疗后的患者体内CD3+、CD4+T细胞和CD4+/CD8+的比值均有明显升高,显示出明显的全身免疫激活效应。在安全性上,输注相关最常见的不良反应为发热(发生率在各临床试验中约为10%至56.6%不等),而诸如骨髓抑制、恶心及呕吐等严重毒副作用多与联合使用的化疗药物本身相关,试验期间未见任何致死性严重不良事件发生。
该文献的研究结论指出,基于现有的多中心临床试验证据,将CIK/DC-CIK细胞免疫疗法与常规化疗相结合,能够显著延长胃癌患者的总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)以及无病生存期(DFS),并有效提高患者的疾病控制率(DCR)。这种联合治疗方案在调动患者自身免疫应答、增强抗肿瘤免疫力的同时,展现出了良好的临床耐受性,且不会诱发额外的严重不良反应。
随着细胞制备技术迭代与循证证据不断完善,CIK细胞联合化疗有望成为胃癌综合治疗的重要补充方案。未来可进一步探索个体化制备方案、与靶向及新型免疫疗法的联用策略,积累更多高质量研究证据,为胃癌患者带来更持久的生存获益。
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