胰腺癌素有“癌中之王”之称，是恶性程度极高、预后极差的消化系统肿瘤。近年来国内发病率持续攀升，整体五年生存率不足10%，晚期转移性患者生存率更是低于5%，病死率居高不下，高发于45至75岁中老年人群，男性患病风险显著高于女性。胰腺癌早期极具隐匿性，几乎无特异症状，超九成患者确诊时已发展为局部晚期或出现远处转移，仅有15%~20%的患者具备手术根治条件。

早期症状极易被误诊为普通胃肠疾病，随肿瘤进展，会出现持续性上腹部隐痛、胀痛；一旦侵犯腹腔神经，将引发顽固腰背部放射性剧痛，夜间痛感显著加重。胰头癌常伴随无痛性进行性黄疸，表现为皮肤巩膜发黄、小便呈浓茶色、大便呈陶土色，同时伴随全身顽固性皮肤瘙痒。患者还会出现无诱因体重快速下降、全身乏力、食欲减退、消化不良及脂肪泻，中老年人群突发不明原因糖尿病，或是原有糖尿病突然加重，也是胰腺癌重要的隐匿预警信号。

当前胰腺癌临床治疗面临巨大难题，无法手术的晚期患者主要依靠吉西他滨、S-1等化疗方案维持病情，但化疗疗效有限、极易产生耐药，且毒副作用明显，晚期患者中位生存期仅10个月左右。免疫检查点抑制剂受胰腺癌致密基质屏障和免疫抑制微环境影响，临床获益极低；靶向治疗也仅适用于少数基因突变患者。在此背景下，NK细胞免疫治疗成为新突破口，NK细胞无需抗原致敏即可直接杀伤肿瘤细胞，与化疗联用安全性良好，还能重塑机体免疫微环境，为晚期胰腺癌患者带来了新的治疗希望。

2019年3月至2022年9月，研究共入组25例中位年龄64岁的晚期胰腺癌患者，其中88%为转移性胰腺癌，32%存在≥3个转移灶。研究采用剂量递增设计，设置1×10⁹、2×10⁹、4×10⁹、8×10⁹四个NK细胞剂量组，以21天为一个治疗周期，第1-14天行标准GS化疗，第14-21天输注来自健康供体外周血或脐带血的同种异体NK细胞，前4个化疗周期同步联合NK治疗。最终24例患者完成NK细胞输注，19例纳入疗效与生存分析，中位随访时间17.7个月。

安全性数据显示，所有剂量组均未出现剂量限制性毒性和移植物抗宿主病，NK细胞输注相关不良反应均为1-2级，包括发热16.7%、乏力12.5%、寒战8.3%，多在输注后数小时出现，可自行缓解或经对症处理快速恢复；56%的3级及以上不良反应主要归因于化疗，无患者因联合治疗转入ICU。

疗效方面，19例可评估患者的客观缓解率为31.6%，疾病控制率达73.7%，其中6例部分缓解、8例病情稳定；18例有可测量靶病灶的患者中，72.2%出现肿瘤消退，52.6%的患者血清CA19-9水平降幅≥50%。全组中位无进展生存期为6.6个月，中位总生存期为10.8个月；转移性胰腺癌亚组中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期10.2个月，均优于历史单纯GS化疗数据；最高8×10⁹剂量组客观缓解率达60%，呈现明显的剂量-疗效关系。此外，2例初始不可切除患者经治疗后成功行转化手术，3例后续序贯PD-1抑制剂的患者总生存期显著延长至21.9-39.9个月。

研究还选取7例患者的19份纵向外周血样本进行单细胞RNA测序，共分析190041个免疫细胞，首次绘制了治疗后外周免疫动态图谱。结果显示，应答者治疗后c4-ZEB2、c5-IL7等5个活化型NK细胞亚群及CD4+效应记忆T细胞、CD8+效应T细胞比例显著升高，T细胞受体克隆多样性下降，大克隆型占比增加；无应答者则以高表达抑制性受体的耗竭型NK和T细胞亚群为主。

该研究证实同种异体NK细胞联合GS方案一线治疗晚期胰腺癌安全性优异、耐受性良好，展现出显著的初步抗肿瘤疗效，同时筛选出可预测治疗应答的特异性免疫细胞亚群，揭示了NK细胞联合治疗的免疫调控机制，为后续开展大样本随机对照试验、优化晚期胰腺癌联合治疗策略奠定了坚实基础。